Las enzimas son proteínas que actúan como catalizadores biológicos responsables de las reacciones químicas vinculadas a la vida. La palabra enzima viene del griego ενζυμον y significa «en levadura», puesto que uno de los primeros procesos que se estudió en el siglo XIX fue la fermentación del azúcar en el alcohol con levaduras. La vida, tal como la concebimos, está basada en enzimas.
En el año 2018, Frances H. Arnold recibió el premio Nobel en Química en reconocimiento al diseño de una estrategia muy potente y versátil para diseñar enzimas de nuevo cuño. Se trata de la evolución molecular dirigida, que ha supuesto una verdadera revolución biotecnológica. Mediante esta estrategia, se emulan en el laboratorio los procesos clave de evolución natural (mutación aleatoria, recombinación del material genético y selección) aplicados al diseño de enzimas y, más recientemente a rutas metabólicas e incluso microorganismos completos. Las enzimas creadas por esta vía presentan propiedades nuevas y mejoradas y encuentran aplicación inmediata en la producción de biocombustibles, procesos de descontaminación o síntesis de fármacos, por poner algunos ejemplos.
Nacido en Madrid, hijo de padre riojano y madre canaria, Miguel Alcalde llevó a cabo su postdoctorado en California con la premio Nobel Frances H. Arnold entre 2001 y 2003. De vuelta en Madrid, creó su línea de trabajo de evolución dirigida en el Instituto de Catálisis del CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas). Miguel lleva veinte años viviendo en nuestra localidad.
¿Cuándo decidiste dedicarte a las ciencias biológicas?
Desde pequeño, siempre me despertó gran interés la naturaleza y durante mis años de estudiante en la EGB y posteriormente BUP y COU, la biología me atrajo en muchos aspectos, desde las plantas o insectos —que coleccionaba en pequeños botes rellenos de formol— hasta procesos más complejos relacionados con la vida celular. Curiosamente, durante mi carrera en biología, curse la especialidad de botánica, haciendo la tesina en el departamento de fisiología vegetal y, cuando la terminé, me surgió la oportunidad de reciclarme y trabajar con enzimas, temas más relacionados con la biología molecular y bioquímica en el Instituto de Catálisis del CSIC. Allí hice mi tesis doctoral. Recuerdo perfectamente cómo Antonio Ballesteros, que fue mi director de tesis, me escribió una carta, el correo electrónico no formaba parte todavía de nuestra vida diaria, en la que me aceptaba como estudiante de tesis a condición de que me comprometiese a «reciclarme» en enzimología aplicada. Hace poco tiempo, me invitaron a un congreso. De alguna manera, era en homenaje a Antonio Ballesteros que ahora está como emérito en el CSIC. Durante mi presentación, él estaba allí, mostré a la audiencia la carta que me había enviado cuando me aceptó en su laboratorio y comenté que esperaba que estuviera satisfecho, pues había cumplido con mi promesa de trabajar en enzimología aplicada, que considero ahora mi pasión científica. Mis años en catálisis como estudiante predoctoral fueron estupendos. Tuve la oportunidad de trabajar en proyectos europeos, viajar mucho, conocer diferentes entornos y laboratorios europeos; para mí era todo nuevo y fue una etapa muy bonita.
Tras la tesis, tuviste la oportunidad de estudiar un postdoctorado.
Hacer carrera investigadora en España es un camino largo y complicado y, cuando terminas el doctorado, es muy importante que se complete la formación con años de investigación en el extranjero, lo que se conoce como postdoctorado. Esto te da la posibilidad de vivir una experiencia única, aprender nuevas técnicas y crecer como científico, para poder retornar al sistema español de ciencia con nuevos conocimientos que permitan aportar un nuevo enfoque a la ciencia de nuestro país. Solicité trabajar en diferentes universidades, la que más me gustaba estaba en Pasadena, en California, cerca de Los Ángeles. Se trataba de Caltech, el California Institute of Technology, seguro que muchos lectores lo conocen por la serie Big Bang Theory, realmente es una de las Universidades más prestigiosas y donde se podía disfrutar de un entorno único. Quería trabajar con Frances Arnold, que, por aquel entonces era ya una mujer con muchísimo empuje en nuestro campo de investigación. Tuve la fortuna de que Frances me seleccionase y de conseguir las pertinentes becas que financiasen mi estancia en su grupo. Su línea de investigación fue disruptiva siendo pionera en diseño de enzimas por evolución dirigida, puede decirse que pertenezco a la primera generación de estudiantes de Frances Arnold. Esos años en Caltech me cambiaron la vida. Disfruté de una experiencia inolvidable, tanto a nivel personal como profesional. Su laboratorio estaba en un punto de ebullición de ideas y tecnología, estábamos asentando las bases de una herramienta que cambiaría para siempre la manera de diseñar enzimas en el laboratorio. Fue una oportunidad única.
En 2003 vuelves a España.
A mi vuelta a España, con los conocimientos aprendidos y mucha ilusión pude iniciar mi línea de investigación en este campo en el CSIC. Empecé aplicando la evolución dirigida en procesos de descontaminación ambiental —mi primer proyecto como investigador principal fue sobre la degradación del chapapote vertido por el buque Prestige en las costas gallegas, mediante enzimas diseñadas a medida para ello—, para pasar después a diseño de fármacos y mucho más…
¿A qué se dedica tu línea de trabajo en el CSIC?
Las enzimas son muy importantes en la naturaleza porque aceleran todas las reacciones químicas en los seres vivos. Pero podemos ir más allá y darles otras aplicaciones de interés para la sociedad, podemos modificarlas genéticamente para que cumplan con nuevos cometidos. Y eso es lo que nosotros hacemos. Si tú tomas enzimas de la naturaleza y las aplicas, por ejemplo, a procesos de descontaminación de plásticos, no funcionan como nos gustarían, pero muestran potencial para hacerlo. Nosotros las mejoramos, las adaptamos para que sean capaces de llevar a cabo nuevas tareas y muestren nuevas funciones. Y eso lo conseguimos con la herramienta de evolución dirigida. Con esta tecnología, podemos diseñar enzimas para aplicaciones reales en farmacia, en medicina, en descontaminación medioambiental, en alimentación, en tejidos como los de los pantalones vaqueros, en detergentes de lavadoras… Al ser unas moléculas que, de manera natural, funcionan de forma respetuosa con el medio ambiente (a temperatura ambiente, presión atmosférica, en solución acuosa), y generan muy pocos subproductos, están adquiriendo más y más importancia dentro de las tecnologías conocidas como verdes. Son altamente eficientes en sus nuevas tareas, y poco a poco irán sustituyendo muchos procesos químicos muy poco ecológicos.
¿Cómo se lleva a cabo ese trabajo?
La evolución dirigida emula la evolución natural en un tubo de ensayo. Pensemos que un gen contiene la información para producir una enzima determinada. Esa enzima, por ejemplo, en la naturaleza, funciona degradando la madera de un árbol. Nosotros cogemos el gen de esa enzima y lo evolucionamos para que produzca una enzima especializada en una labor totalmente diferente, por ejemplo sintetizar el principio activo de un nuevo medicamento. Para ello, introducimos en el gen mutaciones de manera aleatoria o recombinamos su material genético como sucede en los procesos de reproducción sexual en la naturaleza. Lo podemos realizar de una manera muy rápida. La genoteca, con miles o millones de variantes se introduce en microorganismos que tienen la capacidad de producir una enorme población de clones o mutantes derivados de la enzima de partida. Finalmente, aplicamos una presión selectiva para que trabajen en su nueva función, en el caso particular del medicamento, para que transformen un compuesto en otro que se usa en la cadena de fabricación del fármaco.
Es importante subrayar que el proceso de selección que usamos no es espontáneo, sino dirigido hacia propiedades que en la naturaleza no han ocurrido, o simplemente no se han descubierto. Y, generación tras generación, vamos introduciendo mutaciones y recombinaciones en el material genético para hacer enzimas a la carta. Tanto la evolución natural como la dirigida son aleatorias. Pero la dirigida tiene unos objetivos concretos, y es un proceso superrápido, de semanas, en vez de tomar miles de años como en la naturaleza. Tengo ahora, por ejemplo, un estudiante que está haciendo una tesis doctoral para producir el índigo, el colorante de los pantalones vaqueros, que tradicionalmente, se hace por un proceso químico muy agresivo y contaminante. Estamos diseñando una enzima para que haga ese proceso. En otros proyectos estamos diseñando enzimas quiméricas (con propiedades híbridas de diferentes enzimas parentales) para el reciclado de plásticos de fuselaje de aviones, coches e industria ferroviaria; para la síntesis de nuevos biopolímeros con características únicas… las posibilidades de esta herramienta son infinitas, solo estamos restringidos por nuestra imaginación.
Podemos decir entonces que, en tu día a día, trabajas con mutantes.
Y, como amante que soy de La guerra de las galaxias, «bautizamos» a nuestros mutantes con nombres de sus personajes, eso sí, en clave: El mutante OB-1, una enzima para degradar contaminantes ambientales es Obi-Wan Kenobi; el mutante Pada-I, (Padawan-aprendiz en la saga de George Lucas) una enzima para síntesis química y farmacéutica con gran repercusión, actualmente incluso se comercializa con este nombre.
Es hora de que nos hables de la empresa EvoEnzyme.
Soy catedrático del CSIC, dirijo un grupo de investigación formando a estudiantes que trabajan en su tesis o en su postdoctorado. Ese es mi trabajo. Diseño y superviso sus líneas de investigación, les intento motivar para que sean la cantera de futuros científicos futura en nuestro campo de trabajo, y obtengo recursos para financiar la investigación a través de proyectos competitivos, públicos o privados. Llevamos más de dos décadas embarcados en proyectos con consorcios europeos o internacionales, mi laboratorio es altamente interdisciplinar y recibo muchas solicitudes de estudiantes extranjeros para unirse al equipo —actualmente tenemos dos personas estadounidenses, un asiático, y un holandés—.
Durante todos estos años, hemos desarrollado muchas enzimas de gran interés, con varias patentes derivadas, y llegó un momento donde consideré que sería muy bonito darle alguna salida práctica. Con un par de estudiantes altamente interesados en emprender y la imprescindible contribución de una experta en desarrollo de negocio, nos embarcamos en la aventura de montar una biotecnológica en base a nuestras investigaciones. Sin duda, me ayudó el ejemplo de mi mentora, Frances Arnold. Ella siempre ha tenido una visión muy aplicada de la ciencia y ha montado con compañeros de mi generación varias compañías biotecnológicas en Estados Unidos. Una de ellas, por poner un ejemplo, ofrece una alternativa a los pesticidas tradicionales. Producen feromonas —mediante enzimas diseñadas por evolución dirigida— similares a las que liberan los insectos durante su reproducción para confundirlos durante el proceso de apareamiento y evitar el ataque a las cosechas.
Una vez más, Frances te inspiró.
Sí. Y vi que otros colegas europeos hacían lo mismo. Así que me lancé. En principio, comenzamos una idea para desarrollar enzimas para farmacéutica. Se trata de enzimas que son capaces de emular la función del hígado humano a la hora de metabolizar ciertos fármacos. Habíamos patentado esta enzima y montamos la empresa en base a dicha patente. Entramos en el programa de aceleración de la Comunidad de Madrid para proyectos biotecnológicos y ganamos el primer premio. Eso fue a finales de 2018 y fundamos la empresa en 2019. Luego competimos también en los programas de aceleración de la Fundación Repsol. Participaban mil quinientos proyectos de todo el mundo y fuimos la única empresa española seleccionada, posteriormente conseguimos premios, reconocimiento y repercusión que nos ha conducido a nuestra situación actual. En estos momentos, EvoEnzyme tiene quince empleados (el 80 % son científicos) y estamos asentados en el parque científico de Madrid, una incubadora para empresas de base tecnológica. Hemos montado nuestros propios laboratorios y oficinas con una gran inversión en equipamiento e infraestructura. Básicamente, diseñamos enzimas para diversos ámbitos biotecnológicos y las comercializamos. Por otro lado, ofrecemos servicios de diseño de enzimas a muchas compañías de sectores muy variopintos (farmacéuticas, alimentarias, químicas) que quieren enzimas a medida para sus procesos.
No es fácil sacar adelante y mantener una empresa de estas características.
Supone un gran esfuerzo, pero tiene enormes compensaciones. Como fundador, actúo como consejero del comité científico de la compañía, pero el día a día lo llevan los científicos de EvoEnzyme, muchos de los cuales son estudiantes procedentes de mi grupo de investigación, lo que garantiza la continuidad de la idea inicial. Es una gran satisfacción ver crecer a EvoEnzyme, y sobre todo observar cómo maduran más y más los científicos que proceden de mi grupo y que ahora se ocupan de que la compañía progrese. Y el CSIC está muy contento con nosotros. Al principio, nos ayudaron mucho para que pudiéramos arrancar. Nos sentimos muy respaldados por ellos.
Será como ver independizarse a un hijo…
Efectivamente, y es una sensación reconfortante, porque EvoEnzyme puede acometer proyectos muy dispares, muchos de ellos alejados de mi trabajo en el CSIC, pero de gran interés científico y social. Por ejemplo, ahora están diseñando enzimas para incorporarlas en vendajes inteligentes, que permitirán monitorizar en tiempo real el proceso de una infección. Mediante los exudados de la herida y con un sistema de biosensores, las enzimas evolucionadas transformarán la señal química en una señal eléctrica y, con la información en un ordenador, se podrá conocer la evolución de la herida. El futuro de la compañía está en constante movimiento, pero las perspectivas son indudablemente muy buenas.
¿Y cuáles son los últimos proyectos que estás llevando a cabo en el CSIC?
Actualmente, tengo ocho tesis doctorales en marcha en temáticas muy dispares, desde descontaminación ambiental, con especial énfasis en la degradación y reciclado de plásticos en el ámbito de la economía circular, al diseño de nuevos productos para una química más sostenible. Todo esto viene sustentado por proyectos nacionales, europeos y contratos con industrias diversas.
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Nuestro tiempo se acaba. Miguel apunta la importancia del uso de la inteligencia artificial en la evolución dirigida. Acelerará todavía más el proceso y ya lo está implantando en sus laboratorios. Las personas interesadas en los proyectos de Miguel pueden visitar la página web de su laboratorio en el CSIC (https://miguelalcaldelab.eu/) y la página web de Evoenzyme (https://evoenzyme.com/), la compañía biotecnológica auspiciada por nuestro científico. En esas páginas web, descubrirán que las enzimas hacen gala de su nombre y se encuentran en un lugar bien alto. Allí arriba. Sobre las estrellas.
Texto: Fernando Martín Pescador
Fotografía: Ncuadres
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